Преподобный Варнава Ветлужский родился в Великом Устюге. До ухода в пустыню он был священником одной из городских церквей. В 1417 году преподобный поселился на берегу реки Ветлуги на Красной горе, где подвизался в уединении в течение 28 лет, «Богу работая в псалмопении и молитвах, питаясь былием и вершием дубовым». По словам автора жития преподобного, к святому Варнаве приходили и «дивии звери, медведи многи, живуще близ келлии его... он же хождаше между ними, аки между скотами, зря на них и утешашеся; благодаря великаго Бога, тии звери кротки ему быша».

В окрестностях горы Красной, даже в 50 верстах, не было человеческого жилья. Изредка посещали пустынника люди, «бласловения ради», которым он предсказал, что по преставлении его на берегу реки Ветлуги «умножит Бог житие человеком, а на месте его жительства будут жить иноки».

По преданию, в 1439 году, перед тем, как поселиться на реке Унже, сюда приходил за наставлениями и поучениями преподобный Макарий (память 25 июля). Преподобный Варнава скончался в глубокой старости 11 июня 1445 года. По кончине святого подвижника на место его подвигов приходили на жительство «от разных стран» многие монахи «и к ним земледельцы» и «размножашеся по всей той реке народ мног даже до великия реки Волги». На Красной горе иноки построили две церкви – одну в честь Пресвятой Троицы, а другую – над гробом преподобного – во имя святителя Николая Чудотворца, и основали общежительный монастырь, получивший название «Варнавинской пустыни». Житие святого Варнавы написано в 1639 году иноком Варнавинской пустыни – «честнейшим иеромонахом Иосифом (Дядкиным), иже бысть последи в царствующем граде Москве книжнаго печатнаго управления главнейший управитель». Для удостоверения в действительности чудес, совершавшихся при гробе преподобного, в том же 1639 году, были свидетельствованы его святые мощи по распоряжению Патриарха Иоасафа.

Со временем на месте Варнавинской обители возник уездный город Варнавин, а главный храм обители был обращен в городской собор во имя апостола Варнавы.